К списку статей

Американские биологи продлили жизнь нематодам и мышам, подавив у них активность нейронов в мозге. Возбуждение нейронов, напротив, приблизило наступление смерти даже у долгоживущих мутантов. У людей, судя по всему, этот механизм тоже работает — по крайней мере, у долгожителей, в отличие от более молодых людей, в нейронах подавлена работа генов, которые связаны с передачей возбуждающего сигнала. За это подавление отвечает белок REST, который теперь называют одной из мишеней для продления жизни. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Ограничение калорий — самый достоверный способ продлить жизнь практически любому животному. При этом организм выделяет меньше инсулина или его аналогов, а в клетках прекращает работу главный стимулятор обмен вещества — белок TOR. В результате клетки переключаются на более экономный режим: производят меньше белков, запасают меньше еды впрок и тратят меньше ресурсов «впустую», что суммарно позволяет им медленнее изнашиваться, а организму в целом — дольше жить.

Известно также, что активность нервной системы может быть связана с продолжительностью жизни. Например, лишенные обоняния нематоды живут дольше здоровых особей — вероятно, потому что в отсутствие запаха еды производят меньше инсулина. Нечувствительность к боли тоже продлевает жизнь — возможно, именно этим объясняется феномен долгожительства голого землекопа.

Джозеф Зулло (Joseph Zullo) и Дерек Дрейк (Derek Drake) с коллегами из Гарвардского университета попробовали установить связь между изменением обмена веществ, активностью нервной системы и продолжительностью жизни. Они оттолкнулись от трех баз данных — ROSMAP, CommonMind Consortium (CMC) и Gibbs — которые собрали результаты секвенирования РНК в клетках мозга у людей разного возраста. Сравнив количество разных РНК (то есть фактически активность соответствующих генов) у долгожителей (старше 85 лет) и пожилых людей (до 80 лет), исследователи обнаружили, что у первых подавлена работа генов, связанных с возбуждением нейронов. Гены, которые отвечают за процессы торможения нейронов, работали и у долгожителей, и у пожилых людей примерно одинаково. Ученые предположили, что приглушенная активность нейронов может быть связана с долголетием, и проверили эту гипотезу на нематодах C. elegans. У червей заблокировали кальциевый канал, чтобы снизить возбудимость клеток, и животные прожили на 25 процентов дольше контрольной группы. Эффект проявился даже тогда, когда блокировать возбудимость начали уже у пожилых животных. Это означает, что эффект не может быть объяснен ограничением калорий — взрослые нематоды и без того едят мало.

Затем исследователи вывели линию трансгенных нематод, нейроны которых несли на себе хлорный канал. Он реагировал на добавление гистамина и подавлял работу нервных клеток, на которых был расположен. Ученые сначала затормозили таким образом работу нервной системы в целом и зафиксировали продление жизни червей. А потом они запустили канал избирательно в глутаминэргических и холинэргических нейронах, которые отвечают за передачу возбуждения. Эффект оказался таким же — следовательно, именно возбуждающие нейроны сокращают жизнь червей своей излишней активностью.

В предыдущей работе эта исследовательская группа показала, что в стареющем мозге человека растет экспрессия гена REST. Он работает как репрессор, то есть подавляет работу генов. Сейчас же исследователи подтвердили, что в том самом наборе генов, которые чаще подавлены у долгожителей, чем у пожилых людей, часто встречаются последовательности для связывания с REST. Они предположили, что именно он ответственен за подавление возбуждения в мозге долгожителей. Ученые вывели линию трансгенных мышей, у которых можно было отключать работу гена REST. Они вводили в организм животных флуородезоксиглюкозу, которая светится при расщеплении, и измеряли интенсивность свечения в мозге. Оказалось, что у пожилых мышей с выключенным REST мозг поглощал больше глюкозы, то есть работал активнее.

У нематод тоже есть ортолог REST — ген spr-4. Исследователи усилили его экспрессию искусственно и обнаружили, что при этом возбуждение в нейронах червей снижается, а продолжительность жизни растет. Поскольку работа REST у мышей оказалась связана с поглощением энергии, ученые начали экспериментировать с активностью инсулинового пути. Оказалось, что если активировать инсулиновую сигнализацию у червей с повышенной экспрессией spr-4, то это сводит на нет весь эффект продления жизни. И наоборот: если подавить работу spr-4, то выключение инсулиновой сигнализации не продлевает жизни.

Исследователи заключили, что возбуждение нейронов и обмен веществ неразрывно связаны: интенсивное поглощение глюкозы влечет за собой гиперактивность нервных клеток. И, судя по всему, этим частично объясняется влияние ограничения калорий на продолжительность жизни. Как сообщает STAT, процесс публикации статьи занял у ученых около двух лет — столько времени потребовалось, чтобы предоставить дополнительные данные и убедить рецензентов в том, что эксперименты проведены честно. Сами исследователи и не связанные с этой группой геронтологи называют результаты удивительными и контринтуитивными — ведь у людей именно активность головного мозга считается признаком «здоровой старости» и долголетия. Тем не менее, на клеточном уровне предпосылки к этому открытию были известны уже давно — и то, что экономный обмен веществ способствует долгой жизни, и то, что у долгоживущих мутантов подавлены некоторые типы нервной сигнализации.

Исследователи отмечают, что о конкретных применениях их результатов на людях речи пока не идет. Однако не исключают и того, что белок REST в мозге человека может стать многообещающей мишенью для антиэйджинговой терапии.

Раньше мы уже рассказывали о том, что ограничение калорий может быть не только постоянным, но и временным — и такое интервальное голодание тоже помогает жить дольше, по крайней мере, мышам. А блокаторы белка TOR, который регулирует обмен веществ, давно уже используют у разных животных — например, на его основе создают «коктейли» для борьбы со старостью у мух.

Полина Лосева

Источник